2016-03-16

IMPROVE-IT entseguari buruzko berri interesgarriak

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A principios de octubre de 2015 se solicitó desde el Bit Navarra a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) la información completa sobre este estudio (Clinical Study Report). El 22/10/2015 la EMA respondió diciendo que la asociación ezetimiba/simvastatina correspondía a una sustancia (ezetimiba) no aprobada de forma centralizada sino por reconocimiento mutuo. La evaluación ha sido realizada por la Agencia Alemana del Medicamento y la EMA no dispone de esta información. El 17/12/2015 la FDA publicó un documento del comité asesor sobre medicamentos para enfermedades endocrinológicas y metabólicas (Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee)5 . Este documento contiene una evaluación del ensayo IMPROVE-IT realizada por diferentestécnicos de la FDA, basada en la información del Clinical Study Report. Para la realización de este artículo se ha tenido en cuenta este informe y los datos contenidos en la publicación del ensayo en la revista The New England Journal of Medicine.


Magnitud de los resultados y relevancia clínica de los datos publicados Los resultados en la variable principal y secundarias están todas en el límite de la significación estadística. La duración prevista del ensayo estaba en torno a los 2,5 años. Durante casi 7 años no se observaban diferencias entre la ezetimiba y placebo en los análisis intermedios realizados. El protocolo original se modificó en 5 ocasiones. En el mismo se había previsto realizar dos análisis intermedios, aunque se realizó también un tercer análisis no justificado y se aumentó el tamaño muestral finalmente en un 80%. Al concluir el ensayo se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en la variable principal. Para ello hubo que prolongar el estudio de los 2,5 años inicialmente previstos a los 7 años de seguimiento medio 5 .

 FDA , se cuestiona seriamente el análisis estadístico realizado que concluyó que había diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo ezetimiba+simvastatina. En los ensayos clínicos suele darse la circunstancia de que hay una serie de pacientes con datos incompletos (missing data), por motivos diversos. En el caso del IMPROVE-IT, el 11% de los pacientes no tenían información sobre la variable principal, es decir, si habían desarrollado o no alguno de los episodios incluidos en la misma. Para solucionar esta circunstancia, a estos pacientes sin datos se les imputa un dato ficticio para poder realizar el análisis estadístico. Se procura asignar un valor razonable y que sea parecido al observado en la realidad en un grupo de pacientes similares del ensayo.En el ensayo IMPROVE-IT se imputaron datos ficticios en la variable principal a unos 2000 pacientes. La compañía utilizó los resultados observados en aquellos pacientes que completaron todo el ensayo para imputar esos datos a los casos sin información. Sin embargo, la mayoría de los pacientes sin información correspondía a pacientes que habían abandonado el tratamiento antes de la finalización del estudio. En el ensayo hay información suficiente sobre pacientes que abandonaron el tratamiento pero fueron seguidos hasta el fin del estudio. Parece más razonable imputar los datos reales observados en estos pacientes a aquellos que también abandonaron la medicación en estudio y que, además, cuentan con información sobre los episodios de la variable principal. Si se hubiera hecho así, las diferencias globales entre los dos grupos en estudio hubieran resultado estadísticamente no significativas. Dicho de otra manera, la ezetimiba no sería más eficaz que el placebo en este tipo de pacientes.

El 14/12/2015, el comité asesor de la FDA recomendó que se prohíba a la compañía farmacéutica difundir el mensaje de que la adición de ezetimiba a la simvastatina puede disminuir la incidencia de episodios cardiovasculares. Ello se debe a que el ensayo IMPROVE-IT no aporta evidencia suficiente para apoyar esta afirmación.
        

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